In vele landen hebben medische organisaties inmiddels richtlijnen uitgegeven waarin HPV-testen naast het uitstrijkje worden aanbevolen in de screening op baarmoederhalskanker. Dit is ook het geval in Nederland, waarbij momenteel HPV-testen worden aangeraden bij een herhaald afwijkend uitstrijkje. Ter discussie bij het Ministerie van Volksgezondheid staat of het uitstrijkje niet helemaal vervangen zou kunnen worden door HPV-testen.

Een advies van de Gezondheidsraad ten aanzien van het invoeren van de HPV-test als primaire screeningstest in het BVO-BMHK wordt in de tweede helft van 2010 verwacht.

Hierbij willen wij u informeren over de huidige situatie en meest recente ontwikkelingen en nieuwe onderzoeksresultaten over de toepassing van HPV DNA testen, gepubliceerd in toonaangevende medische publicaties en afkomstig uit Nederland.

Huidige richtlijnen van de Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP)

Op dit moment wordt de HPV-test reeds geadviseerd in het herhaaltraject volgend op een afwijkende uitstrijk (pap2/3a1) (richtlijn NVVP), zie www.pathology.nl, “Praktijkrichtlijn Bevolkingsonderzoek Cervixcytologie 2006 versie 2.0 (def 15-09-06)”) en kent de HPV-test een belangrijke toepassing binnen het controletraject na behandeling van CIN-laesies.

In deze richtlijnen wordt aangegeven wat te doen als er bij een vrouw HPV wordt geconstateerd:

Samenvatting:

  • Testen op HPV in geval van een afwijkend uitstrijkje heeft toegevoegde waarde bij vrouwen van 30 jaar en ouder. 
  • Afhankelijk van de testresultaten van uw HPV-test worden de hieronder omschreven vervolgstappen aanbevolen voor vrouwen vanaf 30 jaar:

Bron: NVVP Praktijkrichtlijn voor Bevolkingsonderzoek cervixcytologie 2006 versie 2.0

In de richtlijnen van de NVVP wordt de toepassing en de kwaliteitsborging van HPV testen in het BVO baarmoederhalskanker beschreven. Gebruik maken van een uitgebreid klinisch gevalideerde hrHPV test voor triage en follow up doeleinden zoals de Hybrid Capture 2 van QIAGEN of de GP5+/6+ PCR is een vereiste. Het doel van het testen op hrHPV is detectie van onderliggende hooggradige CIN-laesies en cervixcarcinoom de test moet dan ook alleen de klinisch relevante HPV-infecties aantonen.



Bulkmans, Lancet 2007

Recente grootschalige klinische studies hebben uitgewezen dat HR-HPV testen zoals de Hybride Capture 2 (The digene HPV test van QIAGEN) een aanmerkelijk hogere gevoeligheid heeft dan cytologie (uitstrijkje;PAP)voor detectie van cervixcarcinoom (baarmoederhalskanker)en de hooggradige voorstadia daarvan (CIN2/3), namelijk hoger dan 95% (t.o.v uitstrijkje 65%).

Daarbij komt dat de HPV-test ook een hogere negatief voorspellende waarde heeft, namelijk 99%, dan het cytologisch onderzoek. Dit betekent dat als je test negatief is, je geen hoog risisco HPV virus hebt en je er de komende 6-8 jaar zeker van bent geen baarmoederhals kanker te ontwikkelen. Recente studiebevindingen duiden er ook op dat de HPV-test klinisch relevante laesies (CIN3+) vroeger detecteert dan cytologie (uitstrijkje;PAP), Dit zou een verlenging van het huidige screeningsinterval (5 jaar) tot 6-7 jaar kunnen verantwoorden. (Bul 07-02)

Bulkmans N, et al. Human papillomavirus DNA testing for the detection of cervical intraepithelial neoplasia grade 3 and cancer: 5-year follow-up of a randomised controlled implementation trial. Lancet. 2007;370(9601):1764-72


Brink, J. Clin. Microbiol. 2006; Bais, Int. J. Cancer 2007; Gök M., Britisch Medical Journal 2010

De implicaties van het gebruik van de HPV-DNA-test als screeningsmiddel in het BVO-Baarmoederhalskanker blijken dus substantieel te zijn. Door invoering van de HPV-test zou het aantal jaarlijks in Nederland gediagnosticeerde cervixcarcinomen kunnen dalen van 600-700 naar ongeveer 225; enerzijds door de hogere gevoeligheid ten opzichte van cytologie, anderzijds door stijging van de deelnamegraad aan het BVO-baarmoederhalskanker door het aanbieden van een thuisafnamemogelijkheid wat mogelijk.

Een bijkomend voordeel van de HPV-DNA-test is de verbeterde detectie van adenocarcinomen (in situ) van de cervix, die veelvuldig door cytologie worden gemist (sensitiviteit van cytologie <50%).  

Brink AA, et al. High concordance of results of testing for human papillomavirus in cervicovaginal samples collected by two methods, with comparison of a novel self-sampling device to a conventional endocervical brush. J Clin Microbiol. 2006;44(7):2518-23

Bais AG, et al. Human papillomavirus testing on self-sampled cervicovaginal brushes: an effective alternative to protect nonresponders in cervical screening programs. Int. J. Cancer. 2007;120(7):1505-10

 

Resultaten van de PROHTECT cohort studie die in Nederland onder leiding van het VU Medisch centrum werd uitgevoerd zijn in maart 2010 gepubliceerd in de British Medical Journal. De resultaten tonen aan dat een HPV-thuistest/selfsampling met HPV DNA testmateriaal de deelname aan bevolkingsonderzoek kan verhogen en tevens vroegtijdig de ziekte opspoort bij vrouwen die eerder niet gereageerd hadden op de oproep voor deelname aan het nationaal bevolkingsonderzoek.

Gök M, et al HPV testing on self collected cervicovaginal lavage specimens as screening method for women who do not attend cervical screening: cohort study. BMJ 2010 Mar 11;340:c1040  

 



Bulkmans, Int. J. Cancer 2004; Lancet 2007; Br. J. Cancer. 2007; Berkhof Int. J. Cancer. 2010

Mogelijke screeningsalgoritmen gebaseerd op HPV-testen worden op dit moment in kosteneffectiviteitonderzoeken verder uitgewerkt (zie publicatie Int. J. Cancer 2010). De studiebevindingen pleiten voor invoering van een klinisch gevalideerde HPV-DNA-test als primair screeningsmiddel met mogelijkheden voor cytologie of andere biomarkers als triagemiddel (opvolging) voor HPV-positieve vrouwen.

Bulkmans N, et al. Human papillomavirus DNA testing for the detection of cervical intraepithelial neoplasia grade 3 and cancer: 5-year follow-up of a randomised controlled implementation trial. Lancet. 2007;370(9601):1764-72
Bulkmans NW, et al. POBASCAM Study Group. High-risk HPV type-specific clearance rates in cervical screening. Br J Cancer. 2007;96(9):1419-24.
Bulkmans NW, et al. POBASCAM, a population-based randomized controlled trial for implementation of high-risk HPV-testing in cervical screening: design, methods and baseline data of 44,102 women. Int J Cancer. 2004;110(1):94-101

 

Data die de klinische effectiviteit en kosteneffectiviteit van HPV DNA screening in Nederland aantonen zijn recentelijk gepubliceerd in de International Journal of Cancer.
Het model geeft aan dat de HPV DNA test waarschijnlijk kosteneffectief zal zijn. Een verlenging van de tussen twee testen liggende periode (nu vijf jaar) kan worden ingezet om kosten te beheersen, De cijfers vormen een belangrijke aanvulling op het recent gepubliceerde wetenschappelijke bewijs vanuit de PROBASCAM trial, waarin werd aangetoond dat in vergelijking tot het traditionele uitstrijkje met de inzet van HPV DNA testen (het risico op) baarmoederhalskanker vroegtijdiger kan worden aangetoond. Deze studies zijn uitgevoerd op verzoek van de overheid en bieden de Nederlandse gezondheidsautoriteiten en het ministerie van VWS een stevige basis voor besluitvorming over het al dan niet invoeren van de HPV DNA test als basistest in het nationaal bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker als vervanging van het uitstrijkje. Dit besluit wordt in het tweede deel van 2010 verwacht.

Berkhof J. et al The health and economic effects of HPV DNA screening in the Netherlands. Int J Cancer. 2010 Jan 28



Snijders PJ, Brule AJ van den, Meijer CJ., J. Pathol. 2003; Meijer, Int. J. Cancer 2009

Er dient wel te worden opgemerkt dat de HPV-DNA-test tot doel heeft de detectie van onderliggende hooggradige CIN-laesies en cervixcarcinoom, en deze moet daarom alleen de klinisch relevante HPV-infecties aantonen. (Snij03) Daarom is het gebruik van een klinisch gevalideerde HPV-test voor screenings-, triage- en followupdoeleinden een vereiste.

Snijders PJ, Brule AJ van den, Meijer CJ. The clinical relevance of human papillomavirus testing: relationship between analytical and clinical sensitivity. J Pathol. 2003;201(1):1-6

In Europese richtlijnen gepubliceerd in 2009 wordt beschreven waar een hoog-risico HPV DNA test aan moet voldoen om voor primaire screening van baarmoederhalskanker voor vrouwen van 30 jaar en ouder gebruikt te kunnen worden.

Conclusie: De Hybrid Capture HPV Test is de enige commercieel beschikbare test die wordt aanbevolen en aan de criteria van de Europese richtlijnen voldoet. 

Meijer C.J., et al, Guidelines for human papillomavirus DNA test requirements for primary cervical screening in woman 30 years and older. Int. J. Cancer: 124, 516–520 (2009)



American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG)

Hoofdpunten uit het ACOG 2005 Practice Bulletin over het humaan papillomavirus:

Aanbevelingen gebaseerd op 'goed en consistent wetenschappelijk bewijs':

  • Het is gebleken dat HPV-testen gevoeliger zijn dan het uitstrijkje bij het opsporen van pre-kankercellen in de baarmoederhals (CIN 2 en 3). Zodoende kunnen vrouwen met een normaal uitstrijkje zonder HPV worden gerustgesteld, dat hun risico op onontdekte baarmoederhalskanker of precancereuze aandoeningen ongeveer 1 op 1000 is.
  • Onderzoeken met een combinatie van HPV-testen met het uitstrijkje hadden een 'negatief voorspellende waarde' (in staat te zeggen dat u geen risico loopt) voor CIN 2 en 3 van 99-100 procent.

 
Aanbevelingen primair gebaseerd op 'consensus en opinies van experts' (in plaats van wetenschappelijke gegevens):

  • Vrouwen vanaf 30 jaar met een normaal uitstrijkje maar met een 'hoog risico' HPV-infectie moeten zowel HPV als uitstrijkje na zes tot 12 maanden herhalen. [Opmerking: meer recente richtlijnen van de American Society for Colposcopy and Cervical Pathology beveelt opnieuw testen na 12 maanden aan.] Als een test uitwijst dat een vrouw nog steeds 'hoog risico' HPV heeft, moet ze een colposcopie krijgen, ongeacht het resultaat van het uitstrijkje.
  • HPV-testen kan worden gebruikt om vast te stellen of de behandeling werkt voor vrouwen die behandeld worden voor pre-kankercellen in de baarmoederhals (CIN 2 en 3).

 



ACOG Practice Bulletin No. 109: “Cervical Cytology Screening”, december 2009

In december 2009 publiceerde het Amerikaanse College of Obstetricians and Gynaecologists (ACOG) haar Practice Bulletin Nr. 109: “Cervical Cytology Screening” in Obstetrics & Gynecology. Dit bulletin bevat een overzicht van de meest actuele relevante klinische bewijzen en data voor optimale screening van baarmoederhalskanker.